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Cosa sono le malattie mitocondriali

21 Set
Scritto da  in BLOG BOLLENTI SPIRITI
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  Le malattie mitocondriali rappresentano un gruppo eterogeneo di sindromi cliniche accomunate da un deficit energetico del metabolismo mitocondriale. Nonostante il mitocondrio sia sede di varie vie metaboliche fondamentali, per malattie mitocondriali in senso stretto si intendono le sindromi associate ad un deficit di fosforilazione ossidativa (OXPHOS). Si tratta di patologie rare, talora difficilmente diagnosticabili, spesso multisistemiche, che cioè interessano numerosi tessuti, con preferenza per quelli ad elevato metabolismo ossidativo quali il nervoso e il muscolare. Da qui la denominazione di encefalo-miopatie mitocondriali. Queste comprendono la epilessia mioclonica con fibre Ragged Red (MERRF), la encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica ed episodi tipo stroke (MELAS o MALAS), la atrofia ottica di Leber (LHON), la Neuropatia, Atassia e Retinite Pigmentosa (NARP), la sindrome di Kearns-Sayre (KSS), la encefalomiopatia subacuta necrotizzante (SNEM o sindrome di Leigh), la miopatia oculare pura (OM), la sindrome di Pearson. Esse sono caratterizzate da mutazioni principalmente eteroplasmiche del DNA mitocondriale (DNAmt) o da mutazioni in geni nucleari codificanti proteine coinvolte nella fosforilazione ossidativa (OXPHOS), responsabili di danno del metabolismo cellulare aerobico. I mitocondri, infatti, sono organelli intracellulari deputati alla produzione di energia chimica necessaria per le funzioni cellulari, possiedono un proprio DNA, diverso da quello nucleare. Esso viene ereditato, all'atto della fecondazione, dalla cellula uovo che pertanto partecipa, a differenza dello spermatozoo, alla costituzione del patrimonio mitocondriale dello zigote. Proprio per questo motivo molte delle malattie mitocondriali sono ereditate per via matrilineare.

Nature Reviews Genetics 6, 389-402 (May 2005)

La diagnosi di malattia mitocondriale si basa su un processo integrato e multidisciplinare, articolato in tappe successive. Le informazioni ricavate dalla storia clinica del paziente e della famiglia, e dall'esame clinico vanno integrate con il risultato delle indagini strumentali e di laboratorio. Queste consistono in indagini metaboliche, biochimiche e genetico-molecolari piuttosto complesse che spesso richiedono una biopsia muscolare eseguita mediante la tecnica "ad ago". Sul tessuto muscolare bioptico si possono eseguire indagini istologiche, istochimiche, biochimiche, genetiche. In aggiunta alla biopsia muscolare può essere effettuata la biopsia cutanea. La biopsia cutanea risulta meno invasiva di quella muscolare e la successiva coltura di fibroblasti è utile in molti casi

a) per effettuare indagini biochimiche, quando la biopsia muscolare è poco informativa a causa delle condizioni del tessuto stesso (muscolo in degenerazione);

b) per verificare che un difetto enzimatico sia presente in più di un tessuto (deficit generalizzato);

c) per ottenere materiale biologico sempre disponibile per ulteriori studi, anche a distanza di anni (fibroblasti "immortalizzati").

Le indagini biochimiche con maggiore impatto diagnostico sono sicuramente quelle atte a rilevare disfunzioni enzimatiche dei complessi della fosforilazione ossidativa mitocondriale.

Tale sistema costituisce il principale meccanismo di sintesi di ATP cellulare. Esso è costituito da una batteria di complessi enzimatici (da I a IV) che trasferiscono elettroni in modo sequenziale sino all'ossigeno molecolare che viene ridotto ad acqua. L'energia libera prodotta per effetto delle reazioni di ossido riduzione catalizzate da tre complessi della catena respiratoria viene utilizzata per generare un potenziale elettrochimico transmembrana. Questo è dovuto all'attività di pompaggio attivo di protoni dall'interno dei mitocondri verso l'esterno. Il gradiente elettrochimico viene quindi dissipato dal complesso della ATP-sintasi che ne utilizza l'energia potenziale per la sintesi di ATP.

http://www.biocenter.helsinki.fi/bi/biophys/biophys_research.html

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